Bloccanti della pubertà: il trial britannico PATHWAYS sarà davvero in grado di valutarne i rischi?
Le conoscenze sugli effetti della soppressione puberale negli adolescenti con incongruenza di genere derivano finora prevalentemente da studi osservazionali, spesso caratterizzati da limiti metodologici che ne riducono la capacità di stabilire rapporti causali e valutare gli esiti nel lungo periodo.
La persistente incertezza delle evidenze ha indotto alcuni Paesi a riconsiderare le proprie pratiche cliniche. La Finlandia, già nel 2020, ha indicato il sostegno psicosociale e, ove necessario, psicoterapeutico come prima linea di intervento, riservando gli eventuali trattamenti ormonali a situazioni selezionate, sottoposte a valutazione specialistica e monitoraggio. Il Regno Unito ha invece promosso PATHWAYS, un vasto programma di ricerca che prevede oltre 3.000 giovani nella componente osservazionale e, al suo interno, un trial randomizzato dedicato alla soppressione puberale, inizialmente con 226 partecipanti previsti.
Ma il passaggio dalla ricerca osservazionale alla sperimentazione randomizzata è sufficiente a colmare le lacune delle conoscenze? Un recente contributo di Jorgensen, Kulatunga-Moruzi e Khatchadourian solleva interrogativi sulla capacità del trial di individuare adeguatamente i possibili effetti avversi, soprattutto quelli rari, tardivi o legati allo sviluppo. Le criticità riguardano la numerosità del campione, la durata delle osservazioni, la selezione dei partecipanti e alcune scelte statistiche.
Particolare rilievo assume il fattore tempo. Benefici eventualmente osservati nelle prime fasi del trattamento potrebbero accompagnarsi a conseguenze sfavorevoli destinate a manifestarsi soltanto negli anni successivi. Un follow-up insufficientemente prolungato rischierebbe pertanto di restituire un quadro incompleto, documentando gli effetti favorevoli più immediati senza consentire un’adeguata valutazione dei possibili danni tardivi.
Anche la sperimentazione randomizzata, dunque, se non sostenuta da criteri metodologici rigorosi e da un orizzonte temporale adeguato, potrebbe produrre evidenze insufficienti a definire il reale equilibrio tra benefici e rischi, soprattutto quando sono in gioco la salute e il futuro dei minorenni.
Un nuovo contributo scientifico sul trial PATHWAYS
Il 29 ottobre 2026, Sarah C. J. Jorgensen, Chan Kulatunga-Moruzi e Karine Khatchadourian hanno pubblicato sul Journal of Sex & Marital Therapy un’analisi metodologica dedicata al trial britannico PATHWAYS, concepito per studiare gli effetti della soppressione puberale mediante analoghi del GnRH.
Il contributo esamina la capacità del disegno sperimentale di identificare e caratterizzare adeguatamente i possibili effetti avversi del trattamento.
La questione è di particolare rilevanza perché gli studi randomizzati, pur rappresentando uno degli strumenti più autorevoli per valutare l’efficacia degli interventi sanitari, non sono necessariamente altrettanto adeguati a individuarne tutti i rischi.
PATHWAYS: uno studio chiamato a chiarire benefici e rischi
Il trial prevede 226 partecipanti, assegnati casualmente a due gruppi: uno destinato a iniziare immediatamente la soppressione puberale, l’altro a differirla di dodici mesi.
La randomizzazione permette di ridurre l’influenza di differenze preesistenti tra i partecipanti, rafforzando la possibilità di attribuire causalmente al trattamento gli eventuali effetti osservati.
Tuttavia, come sottolineano le autrici, la capacità di identificare un beneficio non coincide necessariamente con quella di individuare un danno, soprattutto quando quest’ultimo si manifesta raramente o a distanza di anni.
Le criticità metodologiche individuate
Il primo limite evidenziato riguarda la numerosità del campione. Uno studio relativamente contenuto può risultare adeguato a rilevare determinati effetti terapeutici, ma non avere una potenza statistica sufficiente per identificare eventi avversi poco frequenti.
La seconda criticità concerne la durata del follow-up. La soppressione puberale interviene in una fase cruciale dello sviluppo biologico, sessuale e psicologico del bambino. Alcune possibili conseguenze potrebbero manifestarsi soltanto negli anni successivi, sfuggendo a periodi di osservazione relativamente brevi.
Un ulteriore elemento riguarda invece i criteri di selezione dei partecipanti, che potrebbero limitare la generalizzazione dei risultati ad adolescenti con caratteristiche cliniche differenti, soprattutto nel caso di presenza di eventuali condizioni concomitanti.
Le autrici richiamano infine l’attenzione su due questioni prettamente statistiche. La prima riguarda l’analisi “intention-to-treat”, un metodo che valuta i risultati dei partecipanti in base al gruppo al quale sono stati inizialmente assegnati, anche qualora alcuni non abbiano effettivamente ricevuto il trattamento previsto oppure lo abbiano interrotto o modificato. Questo approccio è particolarmente utile per preservare i vantaggi della randomizzazione e valutare l’efficacia complessiva di un intervento, ma rischia di rendere meno immediata l’identificazione degli effetti avversi direttamente associati all’effettiva esposizione al farmaco.
La seconda questione riguarda invece l’impiego, nei modelli statistici bayesiani, di distribuzioni cosiddette “a priori”. Si tratta di ipotesi probabilistiche iniziali, formulate prima dell’analisi dei risultati. Quando gli eventi avversi sono rari e i dati disponibili sono pochi, tale scelta metodologica può lasciare un elevato grado di incertezza nelle stime, limitando la possibilità di formulare conclusioni attendibili sulla sicurezza del trattamento.
Pur non essendo nessuno dei due metodi scorretto di per sè, la criticità evidente riguarda la loro adeguatezza rispetto allo specifico obiettivo di individuare possibili danni.
Ciò che lo studio potrebbe non essere in grado di dimostrare
Secondo le autrici, anche qualora PATHWAYS non rilevasse effetti avversi statisticamente significativi, tale risultato non consentirebbe automaticamente di concludere che il trattamento sia sicuro. L’assenza di un danno osservato potrebbe infatti dipendere dalla limitata numerosità del campione, dalla durata insufficiente delle osservazioni o dalle caratteristiche degli strumenti analitici impiegati. Le autrici sottolineano pertanto l’importanza di integrare le evidenze prodotte dagli studi randomizzati con ricerche longitudinali e altre fonti di dati capaci di documentare eventi infrequenti o tardivi.
La prudenza comincia dai limiti delle evidenze
Il contributo pone una questione che trascende il singolo progetto britannico e investe il metodo scientifico nella sua essenza.
Uno studio non dovrebbe essere giudicato soltanto in base al prestigio del disegno sperimentale adottato, ma soprattutto alla sua effettiva capacità di rispondere agli interrogativi clinici per i quali è stato concepito.
Quando un trattamento interviene sullo sviluppo puberale di adolescenti, la valutazione dei benefici non può prescindere da un’indagine altrettanto rigorosa delle possibili conseguenze fisiche, sessuali, riproduttive e psicologiche nel lungo periodo.
Non sarebbe scientificamente corretto dedurre l’esistenza di danni non dimostrati e sarebbe altrettanto improprio trasformare la mancata osservazione di determinati effetti avversi in una rassicurazione generale sulla sicurezza.
La lezione metodologica del contributo di Jorgensen, Chan Kulatunga-Moruzi e Khatchadourian è dunque essenziale. La mancata dimostrazione di un danno non costituisce, di per sé, una dimostrazione della sua assenza.
Ed è proprio quando sono in gioco la salute e il futuro dei minorenni che questa distinzione dovrebbe assumere il massimo rilievo, orientando la ricerca, la prudenza clinica e il consenso informato verso decisioni fondate su una valutazione rigorosa e trasparente delle evidenze disponibili, delle incertezze ancora irrisolte e delle possibili conseguenze a lungo termine.
Riferimento bibliografico
Jorgensen S. C. J., Kulatunga-Moruzi C., Khatchadourian K. (2026). Limitations of Randomized Controlled Trials for Detecting and Characterizing Harms: Methodological Reflections on the PATHWAYS Trial. Journal of Sex & Marital Therapy, pubblicato online il 29 ottobre 2026.
